* Promotie Marlies Heiligenberg

Eigenzinnig weerwoord zonder wanklank

Wat is de rol van relatiekenmerken, seksueel gedrag en druggebruik voor het oplopen van soa en hoe beïnvloeden soa elkaar en de gezondheid van de drager? Op 4 april 2013 verdedigde Marlies Heiligenberg de uitkomsten van haar promotiestudie hierover. Met verve.

Vossius en Barlaeus hadden het vast niet kunnen verzinnen. Toen de internationaal beroemde wetenschappers in 1632 met hun inaugurele redes het Atheneum Illustre in gebruik namen op de bovenverdieping van het vroegere vrouwenklooster, bevonden zich in deze oudste collegezaal van Amsterdam uitsluitend mannen, de helden van de wetenschap. En hoewel gonorroe en syfilis in die tijd en zó dicht bij de walletjes ongetwijfeld welig tierden, was de toedracht daarvan waarschijnlijk het laatste dat dit gezelschap bezighield. Nu staat hier op een koude voorjaarsmiddag bijna vier eeuwen later een zelfbewuste jonge vrouw die geen detail van de seksuele mens ongenoemd zal laten als het moet. Tussen haar paranimfen – een nicht en een goede vriend – wacht Marlies Heiligenberg, vele slokjes water nemend, tot de klok twee uur slaat. Zij verdedigt haar proefschrift getiteld Epidemiological studies on STIs in heterosexuals and MSM.

Ziekte en sterfte
Seksueel overdraagbare aandoeningen (soa, STIs in het Engels) veroorzaken ziekte en sterfte en verhogen de kans op het overdragen van hiv, zo vertelt Marlies in haar lekenpraatje. Omdat de aantallen nog altijd toenemen, blijft onderzoek en aandacht voor preventie van soa hard nodig. In het streven om bij te dragen aan kennis over de overdracht onderzocht Marlies karakteristieken van hetero’s en van mannen die seks hebben met mannen (msm) met syfilis, chlamydia, gonorroe, hiv, HPV en hepatitis C. Zij gebruikte onder andere de gegevens van bezoekers en patiënten van grote Amsterdamse soa- en hiv-poliklinieken. Van de bezoekers van de Amsterdamse soa- poli had 13% van de heteromannen een soa, 11% van de heterovrouwen en 25% van de msm. Risicofactoren zijn het niet-gebruiken van condooms, het gebruiken van (party)drugs vóór of tijdens seks, het hebben van verschillende seksuele partners, het hebben van hiv en het toepassen van ruwere seksuele technieken.

Geen klachten
Bij het wel of niet gebruiken van condooms bleken relatiekenmerken belangrijk. Mensen die langer met dezelfde partner waren en mensen die een partner hadden van dezelfde etnische afkomst, lieten dit bijvoorbeeld vaker achterwege. Drugs vormen ook een factor van belang. Het gebruik hiervan kan leiden tot risicovol seksueel gedrag dat kan leiden tot soa. Van de bezoekers aan soa- en hiv-poliklinieken gebruikten relatief veel deelnemers drugs rondom de seks: ca. 16% van de vrouwen, 23% van de heteromannen en 52% van de msm.
Dat de combinatie van hiv en soa veel voorkomt, was al bekend. Een van de meest opvallende bevindingen uit het onderzoek van Marlies Heiligenberg was dat hiv-positieve msm met een soa vrijwel geen klachten van de soa hadden. Dit is gevaarlijk omdat de patiënt hierdoor langer onbehandeld blijft en het risico op verspreiding van de soa én van hiv dus toeneemt.

Slijmvlies
Het humaan papillomavirus (HPV) is een gevaarlijk virus, dat abnormale groei van cellen kan veroorzaken. Vanwege het gevaar voor baarmoederhalskanker is vaccinatie van jonge meisjes tegen type 16 en 18 van het virus sinds enkele jaren opgenomen in het rijksvaccinatieprogramma. Ook hiv-geïnfecteerde msm blijken echter een belangrijke risicogroep voor dit virus. Net als het slijmvlies van de vagina blijkt ook het slijmvlies van de anus bevattelijker dan de huid. Een van de aanbevelingen uit het onderzoek van Marlies Heiligenberg is de HPV-vaccinaties ook voor jongens in te voeren. Andere aanbevelingen zijn onder andere verbetering van preventiestrategieën vooral bij partydrugs, meer nadruk op relatiekenmerken, een standaard soa-screening op hiv-poli’s en meer onderzoek naar immuunrespons bij rectale chlamydia.

Poppers
Het lekenpraatje is hiermee voltooid. De promotiecommissie treedt binnen en dan klinken de onheilspellende woorden ‘Op gezag van de Rector Magnificus… ’ waarmee de verdediging wordt ingeluid. Eerste opponent is professor Jan van Bergen, bijzonder hoogleraar hiv en soa in de 1e lijn aan AMC-UvA. Hij feliciteert Marlies met haar proefschrift, dat naar zijn mening een belangrijke bijdrage aan de discussie over hiv en soa zal leveren. Van Bergen wil van gedachten wisselen over hoofdstuk 3, waarin de relatie tussen het gebruik van drugs en soa beschreven is. Opvallend is dat de samenhang tussen poppers en soa, anders dan bij andere drugs, los lijkt te staan van risicogedrag. Wat zou de verklaring hiervoor kunnen zijn? Heiligenberg geeft aan dat risicogedrag mogelijk niet is gerapporteerd en/of niet is ervaren door een veranderd bewustzijn. ‘Het kan ook zijn,’ suggereert zij, ‘dat er sprake is van een biologische component.’ Dit laatste lijkt Van Bergen sterk. Hij vraagt zich af hoe de uitkomst zou kunnen worden verfijnd. De promovendus denkt dat het nuttig zou kunnen zijn om te kijken in welke netwerken verspreiding het snelst gaat. Je zou deelnemers hiervoor een seksdagboekje kunnen laten bijhouden.’ De hoogleraar vindt dit een interessante optie.

Zelfrapportage
Ook professor Christian Hoebe, hoogleraar Infectieziektebestrijding aan de Universiteit Maastricht, complimenteert Heiligenberg met een prachtig proefschrift. Hij wil graag meer weten over asymptomatische soa bij hiv-positieve msm. Hoe ziet de onderzoeker de routine-screening voor zich? Heiligenberg: ‘We hebben gevonden dat 16% van de hiv-geïnfecteerde msm op de hiv-poli een soa had zonder klachten (2% had wel klachten). Ik denk dat het goed zou zijn deze mannen elk half jaar te screenen op anale soa en syfilis als zij toch al voor controle op de hiv-poli zijn. Je kunt ze op de wc zelf een sample laten nemen van het slijmvlies van de anus. In mijn onderzoek bleek dat msm dit geen probleem vinden.’
‘Heel goed,’ zegt Hoebe, ‘maar hoe betrouwbaar is eigenlijk de zelfrapportage over het gedrag? Ook mensen die zeiden de afgelopen zes maanden geen seks te hebben gehad, bleken toch vaak een soa te hebben.‘ ‘Zij liepen hier waarschijnlijk al langer mee rond,‘ denkt Marlies. Hoebe twijfelt. Is er geen sprake van onderrapportage van risicogedrag? Marlies denkt van niet. Zij erkent dat hiv-positieve msm een groep vormen waarop een preventieve boodschap vaak weinig vat heeft en denkt daarom dat de grootste uitdaging zal zijn de soa-zorg in Nederland zó in te richten dat het aantal soa evengoed daalt.

Koreaanse maagden
Doctor Hans Berkhof, hoofd van de sectie biostatistiek en universitair docent aan VUmc, is zeer geïnteresseerd in het onderzoeksdeel over HPV. ‘Dat infecties in het slijmvlies meer antistoffen genereren dan op de huid, is wel conform de hypothese,’ zegt hij. ‘Wat mij echter verbaast is dat hier type 35 uitschiet, terwijl je dit van type 16 zou verwachten. Hoe verklaart u dit?’ ‘Wij hebben een voor Amsterdam representatieve streekproef getrokken uit de Amsterdamse bevolking,’ antwoordt Marlies. ‘Hierin zijn relatief veel immigranten vertegenwoordigd, die mogelijk een ander type HPV overdragen.’ Berkhof twijfelt of de onverwachte uitslag niet eerder te maken heeft met de gevoeligheid van de test. De promovendus denkt van niet. ‘U heeft de bloedwaarden van 125 Koreaanse maagden genomen als drempelwaarde (markering waarboven iemand positief bevonden wordt op een bepaalde ziekte). Zijn Koreaanse maagden wel representatief?’ Marlies: ‘De groep wordt wel vaker ‘gebruikt’ om de cut-off te bepalen. Het is inderdaad niet uit te sluiten dat deze voor type 35 te laag is. Mijn doel was vooral te weten wat risicofactoren zijn voor HPV bij msm. Er wordt nu gefocust op meisjes. Ik zie geen reden om niet ook jongens tegen HPV te vaccineren.’

Verdunning
Voorlaatste opponent is professor Kees Brinkman, hoogleraar Inwendige Geneeskunde en hiv-zorg aan AMC-UvA. Hij is kritisch over de opsporing van chlamydia bij hiv-positieve msm. ‘Waarom zoveel geld uitgeven? Je zou ook kunnen denken: so what, als ze er toch geen last van hebben?’ Marlies, heel beslist: ‘Dit is misschien zo voor de patiënten zelf, maar niet voor hun partners, die niet allemaal hiv-positief hoeven te zijn. Soa kunnen zelf gevaarlijk zijn, maar vergroten ook de kans op overdracht van hiv. Uit een modelleringstudie die naar aanleiding van dit onderzoek is gedaan, bleek dat door screening de incidentie van chlamydia met 9% zou kunnen worden verlaagd. Ik denk dat veel mensen daar heel blij mee zijn.’
Brinkman, tevreden met dit antwoord, wil nog wat meer weten over de reactie op chlamydia van het slijmvlies in het rectum. ‘U bent diep de wetenschap ingedoken,’ constateert hij, ‘maar liefst tot tien centimeter onder de anaalring.’ Heiligenberg heeft hier gekeken naar locale markers (aanwijzingen) voor schade of ontsteking door chlamydia. Anders dan verwacht blijken die uit te blijven bij hiv-positieve msm. ‘Maar hoe betrouwbaar zijn de markers,’ vraagt Brinkman zich af, ‘als je bijvoorbeeld denkt aan verdunning door vocht?’ ‘Dit onderzoek is eerder uitgevoerd in de plasbuis en de vagina,’ antwoordt Heiligenberg, ‘daar hebben we van geleerd. Maar u heeft gelijk, het is een experimentele studie. Wat zou kunnen is dat het stofje IDO invloed op de markers heeft. Het zou goed zijn hier nog nader onderzoek naar te doen.’

Falsificeerbaar
De finale is voor professor Frank Cobelens, hoogleraar epidemiologie en armoedegerelateerde ziekten aan AMC-UvA. Hij feliciteert Marlies met de manier waarop zij gebruik heeft gemaakt van beschikbare data en programma’s. Graag wil hij terugkomen op de samenhang tussen recreatieve drugs en soa. ‘U gebruikt een elegante en klassieke benadering om deze samenhang aan te geven. Mijn vraag is: is de uitkomst ook falsificeerbaar? Als het om poppers gaat,’ zegt Cobelens, ‘ken ik er eigenlijk maar één en dat is Karl (Popper). Wat zouden algemene voorwaarden moeten zijn voor variabelen op ‘the causal pathway’, met andere woorden hoe weet je of een uitkomst geldig is? Het aantal partners bijvoorbeeld, maakt dat echt uit?’ ‘Niet het aantal partners,’ antwoordt Marlies, ‘maar wel het aantal partners waarmee msm drugs gebruiken voor of tijdens onbeschermde anale seks.’ ‘Ik zie dat in uw analyse niet terug,’ zegt Cobelens. Nu valt een diepe stilte, Marlies schopt een van haar pumps bijna achteruit tegen de muur. ‘U heeft gelijk,’ zegt ze dan verbijsterd, maar dan, gehaast en opgelucht: ‘Nee, nee, we nemen het wél mee! (U heeft geen gelijk)’ ‘Maar waarom heeft u de multivariabele analyse steeds per drug uitgevoerd?’ wil Cobelens weten. ‘Ik denk dat sommige drugs elkaars effect op kunnen heffen… ‘ Adrenaline en vreugdestoffen moeten inmiddels strijden in het bloed van Marlies Heiligenberg als de pedel binnenkomt en zijn verlossende woorden spreekt: ‘hora est’. De moeder van de promovendus ademt dolgelukkig uit, het publiek zakt uitgeput achterover.

Eigenwijs
Het is gebeurd, het is gelukt. De bul gaat in zijn roodfluwelen koker soepel van hand tot hand en dan heeft dokter Marlies Heiligenberg ook officieel de titel doctor en mag zij de eerste officiële felicitaties in ontvangst nemen van promotor Roel Coutinho. Aan co-promotor Maarten Schim van der Loeff daarna nog de dankbare taak haar vriendschappelijk toe te spreken, wat hij doet in zeven adjectieven: zelfverzekerd, doortastend, snel, efficiënt, eigenwijs, optimistisch en volhardend. Schim van der Loeff ontmoette Heiligenberg in 2007, toen zij hem haar promotieplan presenteerde. Ze deed dat zó zelfbewust dat hij voor zichzelf eigenlijk nauwelijks meer een rol zag weggelegd. Marlies ging vervolgens hard aan het werk en raakte steeds enthousiaster, bijvoorbeeld over multivariate analyses. Ze nam weleens de binnenbocht, zegt Schim van der Loeff. Dat merkte hij toen ze vrijwel alle suggesties van zijn hand op een artikel genegeerd had. Ze was het niet met hem eens. ‘Roel Coutinho zei altijd dat promovendi eigenwijs moeten zijn, nou dat was gelukt.’ Gelukkig kwam alles tussen de beiden ook weer goed en de spreker betreurt het nu dat hij Marlies als collega in de public health is kwijtgeraakt, nu ze na een korte tussenstop bij Soa Aids Nederland in opleiding is voor radiotherapie, naar zijn idee een heel moeilijk vakgebied. Of Schim van der Loeff onvoorspelbaar en onverschrokken ambitieus nog als adjectieven toe zou moeten voegen? Wel ‘blijmoedig,’ denkt Roel Coutinho bij het besluiten van de ceremonie. ‘Of het nou ging om Koreaanse maagden of hardcore msm, Marlies is geen moment ontmoedigd geraakt.’ Chapeau!

Het proefschrift van Marlies is digitaal beschikbaar via de Universiteit van Amsterdam.
Tekst: Yvonne van Osch, opschrift@tip.nl